中科院重大突破

多能干细胞衍生 NK 祖细胞疗法，肿瘤防治新希望

近年来，肿瘤治疗领域不断传来令人振奋的消息，中国科学院在干细胞研究与应用方面取得的一项成果，为肿瘤的预防和治疗带来了新的曙光 —— 多能干细胞衍生 NK 祖细胞疗法。

中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院的团队，近期bioRXiv 预印本平台上发布了一篇题为《Pluripotent stem cell-derived NK progenitor cell therapy prevents tumour occurrence and eradicates minimal residual disease》（多能干细胞衍生的 NK 祖细胞疗法可预防肿瘤发生并根除微小残留病）的研究报告，为癌症治疗领域带来了全新的希望曙光。

我们先来认识一下这个研究成果的 “诞生地”——bioRXiv 预印本平台。它于 2013 年由著名的冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的 John Inglis 和 Richard Sever 共同创建，目前由冷泉港实验室运营。这是一个面向生命科学各个研究方向的预印本平台，要求论文语种为英文，还开放了读者评论功能，就像一个热闹的学术交流集市，研究人员能在这里提前展示自己的成果，获取同行们的反馈。

NK细胞：免疫系统中的天然杀伤力量

在探讨这项研究之前，我们需要了解NK细胞（Natural Killer cell，自然杀伤细胞）的基本特性。NK细胞是淋巴细胞家族中的重要成员，是继T细胞和B细胞之后的第三大类淋巴细胞。

NK细胞的基本特征

NK细胞形态上属于大颗粒淋巴细胞，约占人体循环淋巴细胞的5-20%，也存在于各种外周组织中。它们主要存在于骨髓、外周血、脾脏和肝脏中，也有一些存在于淋巴结中。

NK细胞是一组独特的淋巴细胞，具有先天的细胞毒性和免疫调节能力。它们被称为"自然杀伤"细胞，是因为它们不需要预先接触抗原就能直接识别并杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞，是机体免疫系统中的"特种兵"，时刻在血液中巡逻，一旦发现像癌细胞这样的"不法分子"，就会迅速发动攻击。

NK细胞的抗肿瘤作用

NK细胞在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。它们通过以下几种方式杀伤肿瘤细胞：

细胞毒性颗粒：释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤靶细胞

细胞因子产生：分泌促炎细胞因子如IFN-γ和TNF-α

抗体依赖性细胞毒性：通过Fc受体与抗体结合，杀伤被抗体标记的靶细胞

然而，在癌症患者体内，这些"特种兵"的战斗力常常因为肿瘤微环境等因素被削弱，无法有效地清除癌细胞。肿瘤细胞会通过多种机制逃避免疫监视，包括下调表面抗原表达、分泌免疫抑制因子等，这使得NK细胞的天然杀伤功能受到抑制。

疗法的原理

直接杀伤肿瘤细胞：NK 祖细胞分化而来的 NK 细胞可以通过识别肿瘤细胞表面的特定分子，直接与肿瘤细胞结合，然后释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质，在肿瘤细胞膜上形成小孔，使肿瘤细胞破裂死亡1。

抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）：在有治疗性单克隆抗体存在的情况下，NK 细胞可以通过其表面的 CD16 受体结合抗体，进而识别并杀伤被抗体标记的肿瘤细胞，这种机制进一步增强了 NK 细胞的抗肿瘤功效1。

免疫调节作用：NK 细胞还能分泌多种细胞因子和趋化因子，如干扰素 -γ、肿瘤坏死因子 -α 等，这些物质可以调节机体的免疫反应，招募和激活其他免疫细胞，如 T 细胞、树突状细胞等，共同参与抗肿瘤免疫应答，形成一个强大的免疫防御网络1。

疗法的优势

来源丰富：多能干细胞可以通过多种途径获得，如胚胎干细胞、诱导多能干细胞等，克服了传统 NK 细胞来源有限的问题，为大规模生产 NK 细胞提供了可能，使得更多的患者能够受益于这种疗法。

高效性：在实验室条件下，科研人员能够在短时间内诱导产生大量的 NK 祖细胞及其分化后的 NK 细胞，并且这些细胞具有高度的活性和杀伤力。实验表明，它们对多种肿瘤细胞系都表现出了显著的杀伤效果，无论是血液系统肿瘤还是实体肿瘤，都难以逃脱其 “攻击”。

安全性高：与一些传统的肿瘤治疗方法如化疗、放疗相比，多能干细胞衍生 NK 祖细胞疗法具有较低的毒副作用。NK 细胞是人体自身的免疫细胞，经过体外培养和诱导后回输到患者体内，一般不会引起严重的免疫排斥反应，也不会对正常组织和器官造成明显的损伤1。

预防与治疗双重功效：一方面，该疗法可以在肿瘤发生的早期阶段发挥作用，通过清除体内潜在的癌细胞，预防肿瘤的形成和发展；另一方面，对于已经接受过手术、放疗、化疗等常规治疗的肿瘤患者，它能够有效清除残留的微小肿瘤病灶，降低肿瘤复发的风险，提高患者的治愈率和生存率1。

中科院研究团队的创新成果

中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院的研究团队在多能干细胞衍生的NK祖细胞疗法方面取得了重要突破。他们在bioRxiv预印本平台上发表的研究报告展示了这种新型疗法在预防肿瘤发生和消除微小残留病方面的显著效果。

研究方法与创新点

研究团队的主要创新点包括：

CAR-NK祖细胞构建：研究人员将多能干细胞诱导分化为NK祖细胞，并通过基因工程手段使这些NK祖细胞表达嵌合抗原受体（CAR），从而能够靶向特定的肿瘤抗原

靶向前列腺癌：研究选择前列腺酸磷酸酶（PAP）作为靶抗原，PAP是一种在前列腺癌细胞上高表达的抗原

体内外实验验证：通过体外实验和小鼠模型，验证了CAR-NK祖细胞疗法的抗肿瘤效果

研究结果

研究团队取得了以下重要成果：

显著抑制肿瘤生长：在前列腺癌小鼠模型中，接受CAR-NK祖细胞治疗的小鼠肿瘤生长受到显著抑制

完全消除肿瘤：在某些小鼠模型中，CAR-NK祖细胞治疗甚至能够完全消除肿瘤

预防肿瘤发生：该疗法不仅能够治疗已有的肿瘤，还能预防肿瘤的发生

根除微小残留病：CAR-NK祖细胞能够有效识别并清除体内残留的少量癌细胞，大大降低了癌症复发的风险

NK祖细胞疗法的机制研究

深入了解NK祖细胞疗法的作用机制对于进一步优化治疗方案具有重要意义。研究团队对CAR-NK祖细胞的抗肿瘤机制进行了深入研究。

NK祖细胞的分化与成熟

CAR-NK祖细胞进入体内后，能够分化为成熟的NK细胞。这些由祖细胞分化而来的NK细胞具有以下特点：

更强的活性：相比天然的NK细胞，它们具有更强的抗肿瘤活性

更好的肿瘤微环境适应性：对肿瘤微环境的抵抗能力更强

持续的免疫监视：能够在体内持续存在，提供长期的免疫监视

CAR结构的设计优化

研究团队设计的CAR结构具有以下特点

高亲和力：能够更有效地识别和结合肿瘤细胞表面的抗原

稳定性好：在体内能够长期稳定表达

信号转导能力强：能够有效激活NK细胞的杀伤功能